《野生动物世界——病毒启示录》（下）

吴砺

                       《野生动物世界——病毒启示录》（下）

尼帕病毒、亨德拉病毒、埃博拉病毒，这些可怕的病毒杀手离中国还比较远，但这并不意味着，我们没有面临类似的风险。

张劲硕多年在全国各地的野生洞穴做蝙蝠研究，他经常遇到一种情况：同一个山洞，第一次去的时候还有蝙蝠的栖身之地，过几年再去，有的被老乡圈了起来，在里面饲养牲畜家禽，有的因为风景不错，干脆被开发成了洞穴景区。美国疾病生态学家凯文，奥利瓦尔(Kevin Olival)的团队在中国南方地区做研究，他们发现，当地人经常和野外的蝙蝠走得很近，除了去洞穴抓蝙蝠卖给餐馆，还有人会将蝙蝠洞穴作为纳凉聚会的场所。从2015年10月到2017年7月，他们对云南、：  广西、广东地区的8个地点总计1596名居民进行调研，9名参与者(0.6%)的蝙蝠冠状病毒测试呈阳性。这种小规模的感染并未得到人们的重视，：  但病毒溢出发生得越频繁，它们造成大流行的机会就越大。

专注于监控和研究野生动物传染病的非营利组织美国生态健康联盟(EcoHealth Alliance)的研究显示，促使病毒从野生动物向人类溢出的最主要因素并不是野生动物制品的利用，而是土地利用方式，换句话说，是栖息地的破坏。对于我们而言，不去接近和侵犯蝙蝠这样冷门的生物，或者更进一步，有意识地保护它们的栖息地，这既不是法律规定的内容，也不是常识。P045

根据《关于全面禁止非法野生动物交易、革除滥食野生动物陋习、切实保障人民群众生命健康安全的决定》，除了列入畜禽遗传资源目录的动物，属于家畜家禽，适用《中华人民共和国畜牧法抄》的规定，其他野生动物都被列入禁食名单。在保护界，人们把它称为野生动物平权的一次胜利。这是空前的。P046

20世纪，人类拥有了改变所有生态系统的能力。在大部分生态圈里，共同进化败给了非自然的选择，许多生物的盛衰更多地依赖人而不是自然的选择。权力的膨胀容易使人遗忘：人类是哺乳纲灵长目当中的一个物种，这是我们无法改变的生物属性。在病毒等病原体面前，众生平等。

在谈论人畜共患病的时候，人类总会将自己视为受难者，我们常常遗忘的另一个事实是，人类自身也是疾病的传播者。P048

微生物以传染病的形式一次次敲响警钟，“同此凉热”的不只是人类。

就在人们抗击新冠肺炎的过程中，2月1日，湖南省邵阳市发生了一起家禽H5Nl亚型高致病性禽流感疫情。2月9日，四川省南充市某养殖场饲养的家禽又发生了一场H5N6亚型高致病性禽流感疫情。近20 年，科学家们严密监控着变化多端的禽流感病毒，相信它们很有可能是下一次重创人类的全球大流行病的罪魁祸首。

1961 年，人类第一次从野生鸟类体内分离出禽流感病毒。雁形目和鸻形目的鸟类一直以来被认为是A型流感病毒的天然宿主。病毒也是生物，它们的目的并不是杀死所有宿主，而是“生存”。

天然宿主像病毒的“蓄水池”，它们能够在体内长期携带某一类病毒，却不会因此生病甚至死亡。一直以来，人们从野鸟体内分离的禽流感病毒都是低致病性的，鸟儿没有症状或只有轻微的症状，这符合天然宿主的特征。

在过去几十年里，禽流感不断地出现新的亚型，这首先和这种病毒的特性有关。禽流感病毒都以H(Ⅺ N(X)的形式命名，其中的H和N；  都是指病毒的糖蛋白，一种糖蛋白叫血凝素(HA)，另一种叫神经氨酸酶(NA)。禽流感病毒基因组由 8个片段组成，其中第四和第六个基因片段分别编码血凝素和神经氨酸酶，这两个基因片段具有高度变异性。这正是禽流感的危险之处。禽流感病毒是甲型流感病毒的一种，它们进入宿主体内，需要首先吸附在细胞上，通过血凝素与细胞受体蛋白结合，来介导病毒进入细胞。血凝素就是病毒进入细胞大门的“钥匙”。血凝素的善变，意味着病毒尝试不同“钥匙”的效率很高。

现实也为病毒提供了机会。东亚和东南亚是禽流感高发地，这和这一地区不断增长的禽类肉食需求有关。以中国为例，1968 – 2005 年问，中国家禽数量的增长是猪的10倍。2013 年，中国拥有超过66亿只家禽，居全球之首。

大规模的家禽饲养为病毒的传播和变异提供的利好包括：地生产的利好包括：第一，为了追求廉价而大量地生产肉类，人类会选择适合大量生产的家禽品种，于是家禽种群的基因多样性低，抵抗力弱。第二，人们发现，病毒的毒力往往和它的传播方式有关。这是因为病毒的变异也在接受自然选择。一种暴发机制理论认为，  当禽流感病毒在野鸟体内时，之所以会体现出低致病性，是因为野生鸟类的种群密度有限，一旦鸟儿病重失去了飞行能力，病毒也就失去了传播机会。但是家禽的饲养密度很高，病毒不需要家禽保持相对健康的状态，四处活动以实现传播，于是一旦高致病性的禽流感病毒被重组出来，  它们很容易攻城略地。第三，家禽的饲养环境往往不是单一的。不同品种的家禽、牲畜混合在一起，有时候它们的生活环境里还有野生鸟类出没，为病毒提供了完美的混合器。

禽流感病毒的演化不断地打破人们对它们的认识。1996 年，哈尔滨兽医研究所首次在广东的家鹅中发现高致病性H5Nl病毒。当时人们认为禽流感从禽到人还有一定的距离，包括埃博拉在内的很多病毒都是在哺乳动物之间溢出的。但在一年后，1997 年 5月始，香港先后出现了18例H5Nl病毒直接从家禽传染至人的个案，其中6人死亡。

接下来的事实证明，野生鸟类也无法逃过袭击。2005 年，禽流感疫情在亚洲扩散。4月，青海湖地区暴发了全球最大规模的野鸟感染H5Nl亚型高致病性禽流感病毒事件，累计死亡候鸟5000多只。2009 年的数据显示，由于H5N1的暴发与流行，全球斑头雁的数量已经下降了5%一 10%。

1997 年以来，每次禽流感暴发，都会有人类感染的零星病例。病毒的杀伤力很高，幸运的是，感染者都与活禽和禽类尸体有密切接触，科学家们没有发现病毒具有人传人的能力。但在2013年 2月，上海出现了第一例H7N9亚型流感人类感染者。到了4月底，感染人数显著增加，共有125例确诊病例。这年秋季又暴发了第二波疫情，

H’7N9令人警醒之处在于，它制造了一些家庭聚集性病例。聚集性病例的出现存在两种可能：一种是人传人，另一种是人们同时暴露在同一感染源下同时获病，  只不过潜伏期长短不同。国家疾控中心认为，H7N9在一定条件下，可能出现人与人之间有限、非持续性的传播。

历史上历次引发人类流感大暴发的流感毒株都是禽流感毒株和人流感毒株发生重组后形成的新毒株。1998 年 2月，美国国防病理中心(AFIP)辖下分子病理部门在阿拉斯加的布瑞维格米 申(Brevig Mission)附近找到了一具被完整冰封80 年的爱斯基摩女子的尸体，在其样本里发现了一些1919 年西班牙大流感病毒的基因物质。研究显示，这种HIN1病毒可能是一种人类流感病毒和一种禽流感病毒的重配。1957 年，H2N2亚型流感席卷全球，它的3个基因片段来自于禽源病毒，其余的5个片段源于人源流感病毒。

H7N9是三种毒株重配后产生的：家养鸭子的H7N3 流感病毒提供了HA基因片段；野生鸟类流行的H7N9病毒提供了NA基因片段；本地鸡群中流行的H9N2病毒提供了剩下的6个基因片段。没有人能够断言，人类的流感病毒会不会、什么时候会再次加入病毒的重组游戏。

禽流感的故事说明了我们这个星球当下的现实：世界不是平的，它更像一只混合沙拉碗，没有生物能够独善其身。在一个已经被人类改头换面的星球上，如何创造一种新的平衡，实现共贏和共存，这是人类智慧应当追寻的答案。P050

“人类有什么办法能够预防或者控制禽流感？”

“不要靠近鸡！”

2004 年，禽流感疫情在全球暴发。面对电视镜头，世界卫生组织驻中国新闻官鲍勃，迪兹回答。他很快补充道：“我知道，那是不可能的。”人、畜以及病毒，迄今并没有一劳永逸的解决之道，“所以，我们十分担忧（禽流感）”。

天花是人类传染病防治史上的一座丰碑，但同时它也是历史上唯一被消灭的传染病。天花病毒感染人体后会产生十分清晰的症状，明显区分于其他感染。它还有非常有效的疫苗。更重要的是，天花病毒只感染人类这一个物种。这个特征极其特殊。从演化的意义上讲，天花病毒非常失败。

不幸的是，人类的绝大多数敌人都比天花狡猾得多。2000 年以来给人类造成巨大困扰的传染病：SARS，禽流感，MERS，埃博拉，COVID-19，无一例外在人畜间传播。你没有办法隔离所有的蝙蝠——即使可以也会酿成巨大的生态灾难，你也没办法让非洲丛林里所有的灵长类动物居家观察。一些研究显示，禽流感病毒可以搭乘在野生鸟类身上，轻而易举飞越几百公里。

事实上，人类自身的发展也在制造问题。1970 年开始铺设的金沙萨公路自东而西横贯非渊大陆，它的别名是艾滋病公路，当世界各地的游客们能够开着越野车进入埃尔贡山，艾滋病毒也能从非洲雨林深处传播到全世界，夺去了至少1000万条人命。

而自1976 年以来，埃博拉在非洲的现身一直在制造小规模的杀伤。那些与丛林交杂的偏僻村落与世隔绝，糟糕的交通基础设施限制了病毒的脚步。但在2013 年，自几内亚一名2岁男孩开始，埃博拉的暴发造成了超过2.8万人被感染，超过1.1万人死亡。这种烈性病毒最终找到了百万人口大城市的入口。几内亚首都科里纳克、塞拉利昂首都弗里敦、利比里亚首都蒙洛维亚，它们都同样拥挤、混乱，公共卫生基础薄弱。

历史一次次证明，城市是传染病传播的天然温床。而在未来，全球城市化的脚步并不会因此停止。据估算，到 2030 年，世界上的绝大多数人都会居住在大城市里，而只有其中的很少一部分城市能做到管理完善。票6一些科学家们相信，防线还应该更靠前。“世界应对大范围流行病的策略严重不足。从政治人物到公众，我们都把它当作灾难来应对：我们坐等等它们发生，并希望发生后能够迅速研制出疫苗或药物。”生态健康联盟主席、病毒研究专家彼得·达萨克(Peter Daszak)在给《纽约时报》的一篇评论中写道，“但是，即使在新冠病毒肆虐的时候：  仍然没有能够针对2002- 2003 年SARS病毒的疫苗，也没有针对艾滋病毒、寨卡病毒或一系列新出现的病原体的疫苗。问题是，在两次疫情暴发间隙，投入资金预防的意愿减弱，针对零星病毒性疾病的疫苗和药物市场不足以推动研究和开发。”

但如果，我们能够知己知彼，提前辨别危险呢？

一个思路是先挑选出我们需要密切关注的动物。美国卡里生态系统研究学院专家芭芭拉。韩(Barbara Han)和她的同事们研究出一套计算机模型，根据既有的疾病数据，挑选出具有较高疾病携带能力的啮齿动物。她用模型先后扫描了全球2277种啮齿动物，  发现了58种此前未被归入任何潜在携带者目录的物种。这些动物有一些共同之处：寿命较短，性早熟，且繁殖能力极强。芭芭拉·韩指出，这种“快生、快死”的生命周期意味着这类动物往往优先考虑大量繁殖，身体构造也更多强调生殖系统而非免疫系统。这意味着它们更容易被病原体盯上，  自身种群却不至于受到威胁。

另一个思路则更加直接，更加雄心勃勃。科学家们认为，在哺乳动物和鸟类群体中，估计有160万种病毒尚有待发现。在这些病毒中，估计有65万一84万种病毒能够感染人体和导致人类疾病。2018 年 2月23日，多国科学家联合在《科学》(：Science)杂志上发表文章，提出将于2018 年启动“全球病毒组项目”，并将在中国和泰国首先开展实地调查。这些科学家中包括彼得。达萨克，也包括中国疾病预防控制中心主任高福。这个思路存在先行者。美国国际开发署(USAID)从2009年开始推行“预言”计划( PREDICT)，这个项目已经覆盖30多个国家，重点关注高风险地区。在那里，人们和野生动物共享着不断变化的环境。

2018 年，“预言”已在动物和人类身上发现了1000多种新病毒。“全球病毒组项目”希望能够集结更多的力量，在此基础上大干一场。支持者们把它等同于20世纪80 年代的人类基因组计划(Human Genome Project)，  那是人们开创基因组学和精准医学时代的基础。美国国际开发署全球卫生局新兴威胁项目主任丹尼斯。卡罗尔(Dennis Carroll)说：“当 全球病毒组计划构建出每种病毒的生态图谱一它感染哪些物种，它是在哪里发现的，哪些人群和他们的牲畜接触了它时，我们就能够利用我们的疫苗和药物靶向治疗奋斗在下一个新兴疾病前线的人。”科学家们计划在2028 年前确定潜在威胁的71%左右，完成这些工作预计耗资 12亿美元。

“全球病毒组项目”听上去既激动人心，又似乎宏伟到遥不可及。一些质疑者怀疑人们会迷失在过于庞大的病毒数据库里，另一些人质疑项目耗资巨大。

哈佛全球健康研究所高级研究员奥尔加·乔纳斯(Olga Jonas)并不这样看。“第一，2014到 2015 年的埃博拉暴发造成的经济、健康、社会损失估计超过530亿美元。保守估计，过去一个世纪，全球每年都要花费超过800亿美元处理各种流感和传染病的流行。投资于降低这些风险具有很高的经济回报。”他解释，“第二，当人们收集到足够多的数据时，我们将会越来越能够分析病毒的风险。为全球备灾监测委员会(Global Preparedness Monitoring Board)的工作提供参考依据；第三，在一个领域的集中研究往往会带来意想不到的收益，人类基因组计划证明了这一点；第四，一些国家可能在政治上是对手，但在全球病毒组项目里，它们能够实现合作。中国和美国在传染病的防控上是关键力量，如果它们之间实现共赢，它们自身以及全世界其他国家都将获益匪浅。”P097

来自英国剑桥大学和德国明斯特大学的科学家在2020 年 4月8日出版的《美国国家科学院院报》(PNAS)上发表了一篇论文，鉴别出了新冠疫情暴发早期出现的3个主要亚型。其中A型最为古老，但在武汉传播较少，其变种主要流行于美国和澳大利亚；在武汉流行最广的则是从A型进化来的B型，原始B型仅限于东亚地区，其余地区也有零星B型出现，但都是原始B型的变种；欧美地区主要流行的是源于B型的C型，此型在中国大陆尚未发现病例，但却存在于中国香港、新加坡和韩国等东亚地区的样本中。

这篇论文的通讯作者是考古学界的泰斗级人物，剑桥大学迪斯尼讲席教授科林，伦福儒(Colin ；Renfrew)博士，他因在考古学领域做出了很多突出贡献而被授予勋爵(Lord)的封号。其他几位作者都是分子人类学领域的专家，该领域试图用DNA序列来研究人类的进化轨迹，所取得的成果有目共睹。P136

这篇论文的研究对象是世界各国科学家公布的首批160个新冠病毒全基因组序列，样本采集时间从2019 年12月24日开始，到 2020 年 3月4日为止。研究人员假定新冠病毒来自中华菊头蝠冠状病毒RaTG13，该病毒样本是中科院武汉病毒所石正丽研究员所率领的团队于2013 年在中国云南采集到的，基因序列和新冠病毒的相似度高达96.2%。

根据这一假定，研究人员将RaTG13作为病毒进化网络的“根”，并以此为原点，将这160个新冠病毒分成3个亚型。其中A型最为古老，很可能是蝙蝠病毒最早传入人类时的形态。A型包含两个亚簇，在中国、美国、澳大利亚和其他东亚国家均有分布，其中美国的A型患者曾有武汉旅行史，其携带的A型病毒是武汉 A型的一个突变体。

值得注意的是，A型患者将近一半是在东亚以外的地区发现的，但这个结果并不能说明A型不适合东亚人，也有可能是因为早期感染A型病毒的武汉人接触的人不多，传染范围有限，直到突变为B型之后接触到了更多的人，才有机会在武汉大规模传播开来。

B型是A型的一个突变体，主要分布于武汉，其余 B型散见于美国、加拿大、墨西哥、法国、意大利和澳大利亚等地。其中分布于武汉的都是原始B型，而其他非东亚国家的B型都是突变B型，似乎原始B型无法突破东亚屏障，必须发生某个基因突变才能从东亚传播出去。论文作者认为，这个现象很可能是由于“奠基者效应”(FounderEffect)所导致的，即原始B型因为某种原因没有机会扩散，某个突变型正好有机会出国，于是此人就成了该国所有B型的“奠基者”，导致该国后续的患者大都是这种突变B型。

与此同时，论文作者也提出了另一个假说，认为上述现象有可能说明原始B型因为某种原因（免疫学或者环境等）很难传到东亚之外的其他地方，必须发生基因突变才具备传播性。不过，这个假说同样需要更多证据（比如细胞蛋白通路等）的支持，仅凭目前数据不能得出结论说病毒进化出了一种专门针对东亚人的新突变。

C型是B型的一个突变体，主要分布在欧洲。中国大陆尚未发现，但中国香港、中国台湾、韩国和新加坡等地均已有发现。

论文作者认为，这项研究最重要的意义在于追踪病毒的传播轨迹，找到此前未被发现的潜在传染源，从而帮助防疫部门提前将源头堵住，防止其扩散。

比如，论文作者举了一个2月28日确诊的墨西哥病例。遗传分析表明，该病毒来自意大利，而意大利病毒最早来自德国，后者又可以一直追踪到上海和武汉。后来根据病人的旅行史调查得知，这位墨西哥病人确实曾经去过意大利，病毒就是这样从意大利传到墨西哥的。而意大利病毒的源头来自1月27日发现的最早的一例德国病例，该病人受雇于一家跨国公司，病毒传染自她的上海同事，而这位同事的父母曾经从武汉去上海看望过她，病毒很可能就是她的父母从武汉带去上海的。病毒的这条传播链条包括了10个基因突变，时间跨度长达一个月。如果能通过“系统发育网络分析法”第一时间发现这条传播链，就有可能提前行动，将其阻断。

根据剑桥大学官网的报道，这篇论文发表之后，论文作者又分析了一批新的病毒基因组序列，样本总数已经达到1001个。根据新的数据，论文作者得出结论说，新冠病毒最早入侵人类的时间大致在2019 年 9月中旬到12月初之间。但是，这个结论尚未经过同行评议，只能当作未经证明的假说来看待，尚不能作为任何实际行动的理论依据。

总之，这篇论文反映的是新冠疫情暴发早期的情況：相当于超新星刚开始爆发时拍的一张快照。论文作者认为，此后该病毒出现了太多的基因突变和交叉感染，已经很难描绘出病毒传播的清晰图像了。但无论如何，新冠病毒的传播方式和早期人类进化的模式非常相似，两者都很难用一张简单的树状图来描绘。

换句话说，新老病毒应该是同时存在和传播的，其传播路径更像是一张网，把整个人类罩在其中。P137”

吴砺

2020.4.27